Блог

Nov 03, 2023

Надежные предсказания кристаллической структуры на основе первых принципов

Том «Природные коммуникации»

Nature Communications, том 13, номер статьи: 3095 (2022) Цитировать эту статью

3523 Доступа

8 цитат

8 Альтметрика

Подробности о метриках

Был разработан недорогой и надежный метод предсказания молекулярной кристаллической структуры (CSP). Новый протокол CSP начинается с двумерного графика мономера(ов) кристалла и не использует никакой экспериментальной информации. Используя результаты квантово-механических расчетов для молекулярных димеров, разработано точное двухчастичное силовое поле жесткого мономера на основе ab initio (aiFF) для кристалла. Поскольку CSP с aiFF по существу столь же дороги, как и с эмпирическими FF, можно оптимизировать десятки тысяч возможных полиморфов, генерируемых процедурами упаковки кристаллов. Здесь мы показываем надежность этого протокола, который обнаружил экспериментальный кристалл среди 20 наиболее стабильных предсказанных полиморфов для каждой из 15 исследованных молекул. Рейтинг был дополнительно уточнен путем выполнения расчетов с использованием периодической теории функционала плотности (DFT) и расчета дисперсионной поправки (pDFT+D) для этих 20 полиморфов с самым высоким рейтингом, в результате чего экспериментальный кристалл занял первое место среди всех изученных систем (и второе место). полиморф, если он известен, входит в число первых). Альтернативно, сгенерированные полиморфы можно использовать для улучшения aiFF, что также приводит к предсказаниям первого ранга. Предлагаемый протокол CSP должен привести к тому, что aiFF заменят эмпирические FF в исследованиях CSP.

Свойства кристаллических твердых тел решающим образом зависят от полиморфной формы данного вещества, и многие кристаллы могут существовать в нескольких таких формах1,2. Знание возможных стабильных полиморфных форм кристалла имеет особое значение для фармацевтической промышленности3. Если при производстве препарата кристаллизуется полиморф, отличный от полученного в лаборатории, он будет иметь другие физико-химические свойства и может привести к нежелательным терапевтическим эффектам, два примера — ритонавир4,5 и ротиготин6,7,8. Таким образом, в процессе разработки лекарств хотелось бы знать, является ли используемый полиморф термодинамически наиболее стабильной формой в условиях окружающей среды. В оборонной промышленности разработки энергетических материалов являются дорогостоящими и очень опасными9,10, а априорное знание кристаллической структуры предполагаемых материалов позволит ускорить их проверку. Полупроводниковая промышленность также может извлечь выгоду из таких знаний11. Методы CSP отвечают этим потребностям, находя набор наиболее стабильных кристаллических полиморфов данной молекулы, исходя из ее двумерной диаграммы и не используя никакой экспериментальной информации, специфичной для этой молекулы.

Надежные CSP для молекулярных кристаллов, начиная с знания только двумерных диаграмм мономера(ов), долгое время были практически невозможны. В 1988 году Мэддокс12 назвал отказ CSP продолжающимся скандалом в физических науках и заявил, что в целом даже простейшие кристаллические твердые тела представляют собой серьезную проблему. В середине 1990-х годов Гавецотти13 задал фундаментальный вопрос: «Предсказуемы ли кристаллические структуры?», и его ответ был «Нет». В ответ на эту критику Кембриджский центр кристаллографических данных (CCDC) провел серию «слепых» тестов14,15,16,17,18,19, предоставив только двумерные диаграммы мономеров кристаллов, которые были измерены, но не опубликованы. и попросили исследовательские группы представить свои прогнозы вместе с результатами первого теста, опубликованными в 2000 году. Хотя эта область значительно продвинулась со времени первого теста, результаты последнего, шестого теста19 все еще не являются полностью удовлетворительными. Участвующие группы достигли уровня успеха от 13% до 57% (не включая полиморфы C и E системы XXIII), где успех означает, что экспериментальный полиморф был найден среди полиморфов в двух списках, содержащих по 100 полиморфов каждый.

Здесь следует отметить, что предсказание структуры кристаллов на самом деле представляет собой трудную задачу для физической науки, в отличие от того, что подразумевал Мэддокс12. Причина в высокой размерности конформационного и кристаллографического пространства, что приводит к появлению тысяч возможных полиморфов, полученных путем выборки этого пространства в относительно узком окне энергий и плотностей решетки. Энергетические расстояния между последовательными полиморфами, упорядоченными по энергии решетки, составляют порядка 1 кДж/моль на низкоэнергетическом конце, что требует точности, которую практически невозможно достичь с помощью эмпирических ФФ. Кроме того, для экспериментально наблюдаемых полиморфов различия между их вычисленными энергиями решетки имеют один и тот же порядок20.